［摘要］ 以美国 FDA 为代表的欧美发达国家均打造健全针对罕见病和孤儿药的专门监管机构和手段，而国内罕见病的防治没得到足够看重，甚至被边缘化，国内孤儿药管理规范较欧美国家存在明显欠缺。本文通过文献研究法对比剖析各国孤儿药管理规范，依据中国国情提出促进国内孤儿药政策建设的建议。为国家孤儿药政策的建设提供参考，以促进国内孤儿药管理规范的推行。

［关键字］ 孤儿药； 管理规范； 政策建议。

自美国于 1983 年颁布世界上首个《孤儿药法案》（ the Orphan Drug Act，ODA） ，很大刺激了美国孤儿药的研发和生产，对提升全美乃至全球药品可及性意义重大。至 2013 年 1 月 FDA 已批准上市422 种孤儿药，2 752 种指定孤儿药［1］。自 ODA 以来，日本、欧盟等全球 30 个国家和区域拟定了罕见病药物法规。本文试通过对美、欧、日、台等国家和区域孤儿药管理规范的研究，学习各国在孤儿药管理政策拟定上的经验，并依据国内现有国情提出孤儿药管理政策建设建议。

1 各国孤儿药管理规范对比。

罕见病和孤儿药的监管日益遭到国际各方看重，现在世界已有包含国内在内的 30 个国家和区域拟定罕见病药物法规。其中比较具备代表性的美国、欧盟、日本和台湾区域已打造一整套孤儿药勉励规范： 包含机构设置、注册审批、资金支持、专利保护等每个方面。对保障罕见病病人用药可及性和可获得性，支持鼓励医药企业孤儿药研发生产具备很大的促进意义。

1. 1 各国孤儿药监管法规和机构介绍 美国是世界上第一个推行孤儿药管理规范的国家。
1982 年FDA 设立了孤儿药开发办公室 （ Office of OrphanProducts Development，OOPD ） 负 责 孤 儿 药 审 批。
1983 年美国国会批准 ODA，正式推行孤儿药管理规范。

欧洲药物管理局（ EMA） 于 2000 年 4 月正式推行孤儿药法规，旨在鼓励制药商对孤儿药的研究、开发和上市，同时也为欧洲各国孤儿药法规的拟定提供重点性的法律框架。并设立孤儿药委员会（ Com|mittee for Orphan Mepcinal Products，COMP） ，负责评估申报药品用作罕见病治疗、预防、诊断，欧盟委员会基于 COMP 的评估建议最后进行孤儿药认定。截止 2013 年 1 月，EMA 已批准上市孤儿药 80 种，指定为孤儿药的 1 096 种［2］。

日本厚生省自1985 年对孤儿药开发给予扶持，1993 年对药事法进行了修订，增加了有关孤儿药管理的内容，是继美国和新加坡之后第 3 个进行孤儿药立法的国家。日本劳动卫生福利部门全方位负责孤儿药的登记与上市审批，安全性评价与研究部门（ KIKO） 负责确认孤儿药研究的资助基金和税收减免，提供与孤儿药研发有关的咨询服务［3］。

台湾区域于2000 年颁布《罕见疾病防治及药物法》，在行政卫生署下设立罕见疾病及药物审议委员会，负责罕见病和孤儿药的认定、检验登记和辅助研发； 并设罕见疾病药物物流中心，负责孤儿药储备及配送。

1. 2 各国罕见病范围 美国 ODA 规定，罕见病是指每年患患者数少于 20 万（ 约占总人口的 0. 75‰）或高于 20 万人但进行药物的研制和生产无商业回报的疾病。

欧盟实行的《孤儿药品管理法》（ Regulation onOrphan Mepcinal Products 141 /2000 ） 规定，罕见病指在欧盟 27 国的发病率低于 0. 5‰的疾病（ 患患者数等于 24. 6 万） ，且强调这种疾病是紧急的、危及生命的或慢性的退化成人两性疾病或属现在没可替代治疗的疾病。

日本的《孤儿药管理条例》规定罕见病为人数少于 5 万人（ 约占总人口的 0. 4‰） 的疾病，且孤儿药需要是医疗上急切需要的药品。

台湾区域对罕见病的概念的范围最为严格，按《罕见疾病防治及药物法》规定罕见病为患病率低于 0. 1‰的疾病。

1. 3 市场保护期 孤儿药独占（ Orphan Drug Ex|clusivity） 规范是针对被认定为“孤儿药”的药品的一种特殊的常识产权保护规范，其在各国享有些独占期限和权利范围都是不同的。

美国 ODA 规定，经认定的孤儿药一旦获准上市销售，就享有 7 年的美国市场专营保护期。专营与专利不同，孤儿药的市场专营是药品行政保护，不受专利保护约束，且孤儿药的 7 年市场专营权是市场专营保护期中最长的，更具备保护性，成为勉励美国企业研发孤儿药的主要动力。

欧盟规定孤儿药享有 10 年欧盟市场专营保护期。然而假如该孤儿药使企业获得了丰厚收益，不再符合孤儿药认定标准，则此药的市场垄断权将由10 年减至 6 年。

日本的《孤儿药管理规范》规定第一个获批的孤儿药品再审察时间为 10 年，在此期间不批准针对同一药物的第二家申请上市。再审察规范规定一般药品批准上市 4 ～ 6 年后需进行再审察，10 年的再审期无疑对保护孤儿药生产厂家利益十分有利。

中国台湾《罕见疾病法》第十七条规定，罕见疾病药物经查验登记核发上市许可证之有效期限为10 年，有效期内监管机构不受理相同种类药物上市申请。

美国和欧盟的孤儿药市场保护权利最大，不只拒绝该罕见病适应症的仿制药上市，还拒绝与该药相同适应症的相似孤儿药上市。而日本的市场垄断像数据保护，仅针对保护该指定孤儿药的罕见病适应症的有关数据，而非所有适应症数据［4］。美国甚至没孤儿药再审察规定，一旦该药上市，享有在法律规定条件内的 7 年的市场独占期，欧盟每 6年对孤儿药进行资格再审察，台湾法律规定再审周期为 12 个月。

1. 4 税费减免和研究资助 美国 ODA 规定，孤儿药在临床开发期可以享有 50% 的课税扣除打折，并可向前延伸 3 年，向后延伸 15 年，总税收减免可达临床研究总成本的 70%。并由美国国立卫生研究院（ NIH） 对制药企业和科研机构发放孤儿药临床研究资助基金，自 2008 － 2012 年，每年拨款达3 000 万USD。美国还规定可减免孤儿药注册申请成本，允许孤儿药企业单独定价，与提供咨询帮助等其他方面的打折政策。

欧盟每年向 EMA 提供专款，用于免除满足R2309 /93 规定企业的部分或全部应对成本。欧盟还规定了针对中小型企业（ SME） 的成本减免政策，对 SME 给予更多打折［5］。同时，欧盟还鼓励其成员国对本国的孤儿药开发提供经费补贴和税收减免等打折政策。

日本政府对孤儿药研发的基金资助包含孤儿药研究的全过程，需要资助基金用于研究的直接本钱，且总额低于研究总成本的 1/2，时间为 3 年。基金由厚生省提供。还规定了一套收益返还机制，针对销售营业额佳的孤儿药强制收取 1% 的销售税用于偿还资助金［6］。

台湾区域实行孤儿药注册审批每个环节成本减免政策。台湾区域普通药品的临床试验计划书审核成本是15 000 台币，而孤儿药的相应成本仅为3 000台币。台湾《药事法》规定一类新药注册成本为50 000 台币，而《罕见疾病防治及药物法》规定的孤儿药新药注册只需要 10 000 台币。

税费减免和研究资助非常大程度上刺激了企业进行孤儿药研究和生产的积极性，同时促进了学术及科研机构的科学研发，保证罕见病有药可用。

1. 5 迅速审评程序 美国虽未打造专门的孤儿药的加快评审政策，但它们打造的紧急疾病新药加快评审政策常常被用于孤儿药，这类手段包含迅速通道、优先审评和加速审批。它们虽不是专门针对罕见病，但却常常被用于罕见病的临床研究。① 迅速通道用来促进和加速用于治疗紧急疾病且有潜力解决未满足医疗需要的药物的有关评审。② 优先审评适用于那些“与已上市药物相比，在治疗、诊断及预防疾病方面有重大改进，或市场尚无有效治疗策略”的药物。FDA 为优先审评拟定的目的时限为6 个月，而不是标准的 10 个月。③ 对于那些用于治疗紧急的、威胁生命的疾病，并且与现有治疗相比，能提供显著的治疗优势的新药，加速审批是一条潜在的渠道。加速审批程序允许提前审批那些重大或威胁生命疾病的治疗药物，且需要这种药物比现有药物更有效。
2011 年度 FDA 批准了30 种新分子实体（ NMEs） 中有11 种为孤儿药，其中10 种孤儿药通过“迅速通道”获批，这 10 种中有 8 种通过“迅速通道”加“优先审评”程序、3 种“加速审批”［7］。

欧盟与美国的状况类似，没专门的孤儿药迅速审批程序，但其“集中审批”程序适用于孤儿药审批。集中审批程序是欧盟成员国之间打造的互认程序，即在欧盟上市的药品直接向 EMA 提交上市许可申请，经 EMA 集中审理一旦通过，则可用于整个欧盟成员国。

日本直接打造了孤儿药的优先审批政策以加快孤儿药的审评速度，审批时间节省 1 年。

台湾区域的销售商、办事处或独立的第三方组织可提交申请，审察时间为 6 ～10 个月。

1. 6 其他协议援助 ODA 允许企业就孤儿药研发的技术问题，向 FDA 寻求科学帮助如拟定临床试验策略。并规定，经 FDA 认定的孤儿药，并且符合有关法律规定的，孤儿药的临床研究协议书允许有需要罕见疾病病人加入临床研究。

协议援助是科技支持的特殊形式，EMA 为开发上市已认定孤儿药品的申办者提供协定帮助和科学建议。给予企业在药品开发中适合的检验和研究的建议，目的是保证病人获得优质、有效且安全的药品。

2 各国孤儿药管理政策评价。

通过上述多个方面的对比发现，美国对孤儿药研发的勉励强度是最大的，除去 7 年的市场独占期，还规定税费减免等其他一系列打折政策，给制药企业特别是中小型企业带来了进步希望。美国不止是世界经济第一强国，一直以来更是世界新药研发基地，其对新药研发的勉励政策也愈加强而有效。但这超强的勉励手段在学术界也存在肯定争议，7 年的市场保护期和无再审察规定可能给以后的药品退市问题和安全性问题埋下隐患。在 ODA 的装修网下，美国几个生物技术公司如基因泰克（ Genen|tech，现为罗氏公司成员） 、安进 （ Amgen） 和健赞（ Genzyme，现被赛诺菲回收） 等专门研发孤儿药，飞速成长起来。欧盟各国因为存在紧密的一同经济体，EMA 统一进行孤儿药管理很大地整理资源、节省管理本钱。而日本和台湾区域的经济勉励政策就守旧不少，台湾区域更是不提供研究资助。这一方面与其制药行业综合研发能力有关，其次也与其对罕见病和孤儿药的支持力度有关。辩证地看，守旧的孤儿药勉励手段虽不利于刺激孤儿药进步，但减少了政府对企业行为的干涉，稳定国内药品市场秩序。

3 国内孤儿药监管概况与待健全方面。

国内尚未专门颁布罕见病概念，国内专家学者对罕见病的共识为： 成人患病率低于 50 万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的遗传病可定为罕见遗传病［8］。因为大家对罕见疾病缺少知道，对其关注度不够高，展开的研究也相对缺少，缺少相应的孤儿药管理规范，中国孤儿药品可及性近况不容乐观。

表目前 3 个方面： 一是企业生产研发缺少积极性； 二是医保规范对罕见病看重不够，很多一线孤儿药未纳入医疗保险范围，加重了罕见病病人经济负担； 三是针对孤儿药的监管不严，缺少鼓励手段。

3. 1 国内现行法律政策对孤儿药的有关规定《药品注册管理方法》第一章第四条规定，“国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批”。第四章第四十五条第三款规定，“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具备明显临床治疗优势的新药，国家食品药品监督管理局实行特殊审批”［9］。

在《新药注册特殊审批管理规定》中，第二条第3 款规定对适用于“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具备明显临床治疗优势的新药”注册申请实行特殊审批。特殊审批包含 3 种机制： 多渠道动态补充资料、多途径交流交流、与审批时间缩短。

截止 2013 年 1 月，国家食品药品监督管理局药品审评中心依据《新药注册特殊审批管理规定》受理 587件特殊审批品种，其中 377 件已完成审评，210 件在审品种。

2012 年 1 月国家颁布的《国家药品安全“十二五”规划》中也提到鼓励罕见病用药和儿童适合剂型的研发。另在同年5 月颁布的《关于做好2012 年新型农村合作医疗工作的公告》中，优先将血友病、慢性粒细胞白血病、唇腭裂、肺癌、食管癌、胃癌、1型糖尿病、甲亢、急性心肌梗死、脑梗死、结肠癌、直肠癌等 12 个病种纳入大病保障试点范围［10］。其中血友病、慢性粒细胞白血病和多种重度癌症被觉得是罕见病。

3. 2 孤儿药监管不足之处 总结国内罕见病管理较欧美国家的不足： 因为没政策支持，海外已成功上市的孤儿药很难引进； 缺少勉励和补偿手段，企业不愿研发生产孤儿药； 没纳入医疗保险范围，大多数孤儿药昂贵的价格也使很多病人无力承担。虽然从单种疾病来看，每种罕见病的发病率非常低，但因为疾病类型海量，罕见病病人人群却非常大。因此，在社会进步、医学进步和政策公平性等多重需要下，打造完善罕见病管理机制、成立专门的罕见病管理机构势在必行。

4 对国内孤儿药有关政策的建议。

通过对比上述美、欧、日、台四个国家和区域的孤儿药的监管手段，对国内孤儿药管理规范建设起到参考用途。

4. 1 规范罕见病概念 颁布符合国内实质的罕见病概念，这对于打造完善罕见病和孤儿药管理，保障少数病人民生权益具备要紧意义，也是国内健全孤儿药和罕见病监管政策的首要条件基础。因为国内人口基数大，罕见病病人群体不容忽略。且因为人口学差异，国内时尚的罕见病与其他国家或区域有所不同。比如欧美国家少有肺结核病例，因此纳入罕见病管理，而在国内肺结核是容易见到疾病，不纳入罕见病范围。国内的罕见病概念不可以照搬欧美模式，应在广泛调查的基础上拟定符合国内国情的罕见病概念及罕见病范围，并由急到缓，越来越推进罕见病管理改革。

4. 2 成立专门的孤儿药管理部门，打造孤儿药注册审批数据库 关注罕见病和孤儿药管理，第一要明确孤儿药管理机构，可参照 FDA 和 EMA 孤儿药管理机构设置及其工作职能，打造完善国内的罕见病和孤儿药管理部门，保障孤儿药的可获得性。建议卫生部打造罕见病和孤儿药品管理专门部门，其他有关部委配合拟定一整套完整的管理规范，包含对病人的医保和救助机制、物流提供机制、与对企业的研发补偿机制、注册申请程序。建议在孤儿药注册环节采取认定与注册相结合的形式，由国家食品药品监督管理局或委托其下属单位药品审评中心成立专门的孤儿药认定部门，先对符合条件的孤儿药给予资格认证，再进入注册程序，配适合当的注册审批绿色通道加以管理。并在条件允许的状况下打造公开的罕见病和指定孤儿药品数据库，便于罕见病学术研究。

4. 3 加大国家对公共卫生范围的研究资助 国内现在对公共卫生范围的研究资助基本上集中在大病、慢病范围，对罕见病鲜有投入，从人权伦理、卫生服务公平性角度来讲都对罕见病病人缺少关注。现在形势是一些社会救援团体成立罕见病基金会资助罕见病病人，而鲜见国家或社会团体对罕见病和孤儿药研究机构和企业的基金资助。建议增加对罕见病乃至整个公共卫生范围的研究资助，包含成立专项课题、打造研究基金、设立专科掌握等。

4. 4 打造完善孤儿药注册审批绿色通道 国内于2009 年开始实行《新药注册特殊审批管理规定》，规定孤儿药企业可申请优先进行技术审评，免去技术审评排队等待时间。而罕见病病人数目少，临床研究总是很难达到需要的样本量，孤儿药企业可向注册申请部门提出申请降低临床研究样本量，由注册申请部门针对个案剖析研究，酌情减免。但因为缺少配套方法和操作细节，导致罕见病药品注册仍十分困难。打造完善孤儿药注册审批绿色通道，需要颁布符合实质、可操作的孤儿药审评绿色通道的操作细节。但现实状况是国内药品技术审评任务繁重、紧急超时，现实状况没办法达到公众认可的审评效率，更不利于兼顾孤儿药注册审批。怎么办审评时效和人力资源配置、协调特殊审批和一般审批时间安排，急切需要有关部门关注和解决。

4. 5 鼓励孤儿药研发 孤儿药研发勉励机制需要财政、税收与社会保障部门和国家食品药品监督管理局一同努力来推进。促进科研机构与制药企业合作，从政策、税收、资金、技术支持等各方面为研发机构提供勉励政策。同时，对于自主研发、首仿药和初次引进的孤儿药品，还应该从市场角度保证孤儿药上市后的市场占有率，保护孤儿药数据，减少孤儿药企业角逐风险。鼓励研发重点是提升孤儿药收益，在市场经济条件下只有解决企业收益问题才能真正刺激企业走上孤儿药研发生产的道路。

4. 6 健全孤儿药采购、流通机制 2007 治疗血友病的凝血因子 VIII 断货； 2011 年心脏手术药鱼精蛋白断货； 2011 年央视焦点访谈栏目报道白血病骨髓移植术用白舒非断货。这类案例表明国内孤儿药品提供和流通环节存在漏洞，需健全采购机制和流通途径。
2011 年底，卫生部部长陈竺在全国药监工作会议上表示，对于纳入基本药物目录的孤儿药推行国家统肯定点生产、统一招标采购、统一配送、统一储备，从根本上保证提供。

4. 7 健全孤儿药医疗保险体系 第一，国家财政需要持续地向罕见病医疗保障基金注入必要的资金，针对时尚性较高的病种和区域拟定资助计划； 第二，将重点孤儿药品纳入国家基本药物目录或打造专门的罕见病医保药品目录，按肯定比率由医疗保险报销部分成本，减轻罕见病病人经济负担。第三，鼓励涉及罕见病的商业医保。

［ 参 考 文 献 ］［1］ FDA. Application. Search orphan drug designations and approv|als［EB / OL］。［2013 － 02 － 04］。 http: / / www. accessdata. fda.

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［3］ 龚时薇。 促进国内罕见病病人药品可及性的管理方案研究［D］。 武汉： 华中科技大学，2008.

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［5］ EMA. Fee reductions for designated orphan mepcinal products［EB/OL］。 （ 2011 － 02 － 25） ［2011 － 05 － 09］。 http: / /www.ema. europa. eu / docs / en | GB / document | library / Other /2011 /02 / WC500102327. pdf.

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［7］ 2011 Novel New Drugs［EB/OL］。 （ 2012 － 03 － 05） . http: / /www. fda. gov / downloads / Drugs / DevelopmentApprovalProcess /DrugInnovation / UCM293663. pdf.

［8］ 马端，李定国，张学，等。 中国罕见病防治的机会与挑战［J］。中国循证儿科杂志，2011，6（ 2） : 83 －85.

［9］ 国家食品药品监督管理总局。 药品注册管理方法［S］。 2007.

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